Нутритивная поддержка - как метод коррекции стрессовой гипергликемии у больных с церебральной недостаточностью травматического и циркуляторного генеза

Координатор исследования: И.Н. Лейдерман 
Ответственный исполнитель: А.В. Щеголев

Исследователи: А.М. Алашеев, А.А. Белкин, Н.Ш. Гаджиева,

Е.А. Дикарева, А.Н. Кондратьев,Е.А. Кондратьева, А.С. Кузьмин,

И.Н. Лейдерман, Р.В. Назаров, Ю.С. Полушин,

Д.В. Почепко, А.С. Солдатов, В.И. Шаталов, А.В. Щеголев.
Поддержка исследования: Б.Браун Медикал

Журнал "Интенсивная терапия", №4 - 2006

Актуальность:

Еще в 1877 году Клод Бернар описал развитие стрессовой гипергликемии. Сегодня очевидно, что критическое состояние сопровождается развитием инсулинорезистентности, толерантности к глюкозе и гипергликемией, что терминологически формулируется как "хирургический (травматический) диабет" [2, 3]. Недавно полученные данные доказывают, что даже умеренная гипергликемия опасна для человеческого организма и провоцирует повреждение тканей по типу ишемия\реперфузия в миокарде и головном мозге. Размер инфаркта сердечной мышцы всегда больше в условиях гипергликемии вне зависимости от наличия или отсутствия у пациента сахарного диабета [4]. Аналогично, гипергликемия сопровождает неблагоприятный неврологический исход после черепно-мозговой травмы и инсульта [5, 6]. У экспериментальных животных было доказано, что гипергликемия усиливает проявления эндотоксинового шока и терапия инсулином может снижать летальность [5, 6]. Имеются убедительные доказательства того факта, что стрессовая гипергликемия вносит существенный вклад в более высокие уровни осложнений и летальности при термической травме и у хирургических Существует несколько гипотез, объясняющих механизмы повреждающего воздействия гипергликемии. Критическое состояние или травматическое повреждение повышают внутрипеченочный синтез глюкозы(глюконеогенез), несмотря на имеющуюся гипергликемию и нормальный синтез инсулина. Также в скелетной мускулатуре и миокарде нарушаются процессы потребления глюкозы [9, 10].

В целом, захват глюкозы у больных в критических состояниях повышен, но данный механизм имеет место в тех тканях, которые независимо от инсулина потребляют глюкозу, таких как нервная система и клетки крови [11, 12]. Наиболее тяжелые варианты стрессовой гипергликемии [13, 14] характерны для пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода заболевания. Также известно, что под воздействием гормонов (катехоламинов, кортизола, глюкагона и фактора роста) , провоспалительных цитокинов и сигналов нервной системы происходит повреждение функции рецепторов к инсулину на поверхности клеток [15, 16]. В частности, выброс ИЛ-6 ингибирует процессы фосфорилирования тирозина в рецепторе инсулина и подавляет передачу сигнала, а также способствует разрушению субстрата на инсулиновом рецепторе [17]. Более того, как эндогенные так и экзогенные катехоламины напрямую подавляют секрецию инсулина клетками поджелудочной железы. Ряд катехоламинов, в частности, ангиотензин-2, обладает прямым антиинсулиновым воздействием.

Гипергликемия может повышать активацию нейтрофилов и их взаимодействие с эндотелием после ишемии\реперфузии [21]. Также известно, что гипергликемия способна вызвать и усиливать явления протеолиза даже на фоне гиперинсулинемии, что было продемонстрировано на добровольцах.

Подробно описано воздействие гипергликемии на метаболические пути в митохондрии, что приводит к развитию оксидантного стресса и повышению продукции продуктов перекисного окисления [18] (Рисунок 1). Свободные радикалы запускают выброс эндогенного оксида азота, что вызывает электрическую нестабильность мембран миокардиоцитов и нарушает тонус периферических сосудов [19].

Рисунок 1

Схематическое представление о продукции энергии в митохондрии и механизме выработки пероксинитрита (из оксида азота).

· TCA - цикл трикарбоновых кислот;
· CoQ - коэнзим Q;
· Cyt c- цитохром c;
· mtNOS -митохондриальная NO синтетаза;
· ANT, аденин нуклеотид транслоказа;
· SCOT, сукцинил-CoA:3 кислая CoA-трансфераза,
· ONOO-пероксинитрит;
· F0, фракция митохондиральной АТФ синтетазы, которая отвечает за перенос протонов через мембраны
· VDAC- электро-зависимые каналы для анионов
· IRS-1- субстрат инсулинового рецептора
· MnSOD- марганцевая суперкосиддисмутаза;
· PEPCK- фосфоенолпируват карбокиназа; [20].

Избыточный гликолиз и окислительное фосфорилирование может приводить к еще большей выработке пероксинитрита при критических состояниях. Под воздействием оксида азота и его производных на структуры митохондрии происходит подавление активности цепочки электронов в митохондрии, нарушаются процессы детоксикации перекисей, повышается выраженность процессов апоптоза.

После проведения ряда клинических исследований - "Лейденовское исследование" [22] - было установлено, что возникновение и сохранение гипергликемии у больного в критическом состоянии, который не страдает сахарным диабетом, тесно взаимосвязано с достоверным ухудшением клинического исхода заболевания. По сути, такой простой критерий, как сахар крови, указывает на тяжесть состояния и на большую вероятность неблагоприятного исхода. Более того, было доказано (в исследование вошло 1548 реанимационных больных), что те пациенты, у которых сахар крови был выше 6,1 ммоль\л (все они не болели диабетом!) более 2-3 суток от начала заболевания, дольше находились в реанимации и стационаре, дольше находились на ИВЛ, у них чаще развивались инфекционные осложнения, они достоверно чаще погибали [22, 23].

С одной стороны, использование интенсивной инсулинотерапии, которую предлагают авторы "Лейвеновского исследования", у больных со стрессовой гипергликемией представляется достаточно опасным именно в группе нейрореанимационных больных в связи с высоким риском развития и сложностями своевременной диагностики гипогликемических состояний. С другой стороны, данные некоторых моноцентровых нерандомизированных исследований указывают на перспективность оценки эффективности низкоуглеводных энтеральных диет (типа Диабет) для коррекции уровня сахара крови при тяжелой черепно-мозговой травме и инсульте [24].

В связи с указанным выше, актуальным следует считать организацию исследования, в котором будет проведена корректная оценка более безопасного (в отличие от активной инсулинотерапии) метода коррекции стрессовой гипергликемии с помощью раннего энтерального питания низкоуглеводной, изонитрогенной безлактозной энтеральной смесью.

Дизайн и структура исследования:

Материалы и методы.

Для оценки эффективности раннего энтерального питания низкоуглеводной безлактозной энтеральной диетой (тип Диабет) у больных со стрессовой гипергликемией, развившейся на фоне острой церебральной недостаточности травматического или циркуляторного генеза, у 58 пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии, отвечавшим критериям включения, было проведено открытое мультицентровое рандомизированное контролируемое проспективное исследование. В исследование не включались пациенты, у которых по ряду причин (рефрактерный шок, выраженный парез желудка, продолжающееся кровотечение из острых язв желудка) не было возможности начать раннее энтеральное питание. 7 пациентов были исключены из исследования в связи с наличием критерия исключения.

В исследование вошли 3 пациента с ишемическим инсультом, 19 пациентов с геморрагическим инсультом, 14 пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием и 14 пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой. При этом нозологические характеристики контрольной и основной групп были идентичны (Таблица 1).

Таблица 1

Структура больных основной и контрольной групп по нозологическим формам

Рисунок 2

Общий дизайн и структура исследования

Рандомизация проводилась с помощью пронумерованных конвертов в равном соотношении (50%-Стандарт и 50%-Диабет). Выборка конвертов осуществлялась случайным лицом.

Контроль сахара крови осуществлялся с помощью тест- полосок и глюкометров "Акку-Чек" 4 раза в сутки. Вбазу данных заносились максимальные значения сахара крови за сутки. Статистическая обработка осуществлялась независимой математической группой (Уральский государственный университет, г.Екатеринбург) с помощью программы "Statistica Версия 6.0."

Проведение интенсивной терапии синдрома острой церебральной недостаточности осуществлялось в соответствие со стандартами диагностики и лечения нейрореанимационных больных Федерации анестезиологов и реаниматологов России.

Проведение нутритивной поддержки регламентировалось протоколом раннего энтерального зондового питания в контрольной (Стандарт) и основной (Диабет) группах (Таблица 2).

Таблица 2

Протоколы нутритивной поддержки в исследуемых группах

Таблица 3

Динамика уровней сахара крови в группах "Стандарт" и "Диабет" в первые 14 суток интенсивной терапии

Результаты исследования.

Проведенный сравнительный анализ первичных и вторичных критериев эффективности оцениваемой методики раннего энтерального питания позволил выявить целый ряд закономерностей (Таблицы 3 и 4).

Средний возраст и нозологическая структура острой церебральной недостаточности пациентов в группах "Диабет" и "Стандарт" не имели каких-либо отличий.

Не было получено существенных различий при оценке исходных значений и динамики общей тяжести состояния по шкале АРАСНЕ-II, а также при исходной оценке и динамике нарушения сознания по шкале ком Глазго. Однако следует отметить, что тяжесть состояния по шкале АРАСНЕ-II была достоверно ниже в группе "Диабет" на 7 и 10 сутки интенсивной терапии (р=0,03 и р=0,04). На 7 сутки отмечался более высокий уровень сознания в группе больных "Диабет" по сравнению с группой "Стандарт" (р=0,026).

Анализ первичных критериев эффективности в группах "Стандарт" и "Диабет" продемонстрировал не только существенное сокращение расхода инсулина в сравниваемых группах (12 ЕД и 388 ЕД), но и достоверное (р=0,03, критерий ?2) уменьшении количества пациентов, нуждающихся в проведении дополнительной инсулинотерапии, в связи с неэффективностью коррекции стрессовой гипергликемии другими методами.

Динамическая оценка уровней сахара крови в группах "Стандарт" и "Диабет" показала (Таблица 3) достоверное сокращение выраженности гипергликемии на 3, 5 и 7 сутки интенсивной терапии. Не было обнаружено различий между группами по данному показателю на 1, 2, 10 и 14 сутки интенсивной терапии.

Таблица 4

Сравнительный анализ вторичных критериев эффективности методики раннего энтерального питания низкоуглеводными полисубстратными диетами (тип Диабет) у нейрореанимационных пациентов со стрессовой гипергликемией позволил выявить ряд закономерностей.

1. При исходно одинаковом количестве признаков системной воспалительной реакции в группах "Стандарт" и "Диабет" на 5 и 10 сутки интенсивной терапии количество признаков СВР было достоверно меньше в группе "Диабет" (р=0,05). При этом выраженность тахикардии в группе "Диабет" была меньше на 2 и 3 сутки, температура тела на всех этапах обследования больного достоверных отличий не имела, лейкоцитоз и палочко-ядерный сдвиг также были идентичны в сравниваемых группах.

2. При оценке динамики маркеров белково-энергетической недостаточности было выявлено отсутствие каких-либо достоверных отличий между группами по уровням общего белка и альбумина сыворотки крови, а также абсолютного количества лимфоцитов в периферической крови (p>0,05). Однако, на 7 и 10 сутки интенсивной терапии в группе "Диабет" отмечалось снижение выраженности катаболизма, что проявлялось достоверным уменьшением потерь азота с мочой (р=0,04 и р=0,02).

3. Сравнительный анализ параклинических показателей показал, что длительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии, длительность пребывания в стационаре, а также неврологический исход заболевания, оцениваемый по шкале исходов Глазго, достоверно не различались. При этом длительность искусственной вентиляции легких была достоверно меньше в группе "Диабет": 7,84 суток и 10,9 суток, р=0,013.

В связи с относительно высоким уровнем летальности у пациентов с геморрагическим инсультом и тяжелой черепно-мозговой травмой, был проведен субпопуляционный анализ эффективности раннего энтерального питания низко-углеводной безлактозной энтеральной диетой (тип Диабет) у больных со стрессовой гипергликемией, развившейся на фоне острой церебральной недостаточности травматического или циркуляторного генеза, в подгруппах выживших и умерших пациентов.

Таблица 5

Динамика уровней сахара крови в группах "Стандарт" и "Диабет" у выживших больных в первые 14 суток интенсивной терапии

Таблица 6

Динамика уровней сахара крови в группах "Стандарт" и "Диабет" у умерших больных в первые 14 суток интенсивной терапии

Таблица 7

Средний возраст выживших пациентов в группах "Диабет" и "Стандарт" не имел каких-либо отличий.

Не было получено существенных различий при оценке исходных значений и динамики общей тяжести состояния по шкале АРАСНЕ-II, а также при исходной оценке и динамике нарушения сознания по шкале ком Глазго (Таблица 7).

Анализ первичных критериев эффективности в группах "Стандарт" и "Диабет" у выживших пациентов продемонстрировал существенное сокращение расхода инсулина в сравниваемых группах (8 ЕД и 302 ЕД). В группе "Диабет" также отмечалась тенденция (р=0,16, критерий ?2) к уменьшению количества пациентов, нуждающихся в проведении дополнительной инсулинотерапии в связи с неэффективностью коррекции стрессовой гипергликемии другими методами (Таблица 7).

Динамическая оценка уровней сахара крови в группах "Стандарт" и "Диабет" у выживших больных показала (Таблица 5) достоверное сокращение выраженности гипергликемии на 3, 5 и 7 сутки интенсивной терапии. Не было обнаружено различий между группами по данному показателю на 1, 2, 10 и 14 сутки интенсивной терапии.

У умерших больных сахар крови в группе "Диабет" был достоверно ниже, чем в группе "Стандарт" на 2, 3 и 5 сутки (Таблица 6).

Сравнительный анализ вторичных критериев эффективности методики раннего энтерального питания низкоуглеводными полисубстратными диетами (тип Диабет) у выживших пациентов со стрессовой гипергликемией позволил выявить ряд закономерностей:

1. Выраженность тахикардии в группе "Диабет" была меньше на 2, 3 и 5 сутки интенсивной терапии. Температура тела на всех этапах обследования больного достоверных отличий не имела, лейкоцитоз и палочко-ядерный сдвиг также были идентичны в сравниваемых группах. Выраженность и динамика признаков системной воспалительной реакции также не различались.

2. При оценке динамики маркеров белково-энергетической недостаточности было выявлено отсутствие каких-либо достоверных отличий между группами по сывороточным уровням общего белка и абсолютного количества лимфоцитов в периферической крови (p>0,05). Н а 7 и 10 сутки отмечалась тенденция к более высоким концентрации альбумина сыворотки крови в группе "Диабет", однако, различия не носили достоверный характер (р=0,09 и р=0,13).

На 3 сутки была выявлена тенденция к повышению потерь азота в группе "Стандарт". А на 5, 7 и 10 сутки интенсивной терапии в группе "Диабет" отмечалось снижение выраженности катаболизма, что проявлялось достоверным уменьшением потерь азота с мочой (р=0,01, р=0,02, р=0,04).

3. Сравнительный анализ параклинических параметров показал, что длительность пребывания больных в стационаре была достоверно ниже в группе "Диабет" по сравнению с группой "Стандарт". Имелась также тенденция к сокращению длительности пребывания пациентов группы "Диабет" в ОРИТ (Рисунок 3). Неврологический исход заболевания, оцениваемый по шкале исходов Глазго, в сравниваемых группах достоверно не отличался. Отмечалась тенденция к сокращению длительности искусственной вентиляции легких группе "Диабет", однако, различия не были достоверны: 8,3 суток и 12 суток , р=0,14.

Рисунок 3

Длительность пребывания в ОРИТ и длительность пребывания в стационаре у выживших пациентов в группах "Диабет" и "Стандарт"

Выводы:

1. Применение раннего энтерального зондового питания низкоуглеводной полисубстратной диетой при стрессовой гипергликемии у больных острой церебральной недостаточностью травматического и циркуляторного генеза (ОНМК и тЧМТ) приводило в достоверному сокращению расхода инсулина и количества больных, нуждавшихся в дополнительной инсулинотерапии в связи с неэффективностью коррекции стрессовой гипергликемии другими методами. Это сопровождалось достоверно более низкими уровнями сахара крови на 3, 5 и 7 сутки интенсивной терапии.

2. На фоне использования раннего энтерального питания низкоуглевовдной диетой при стрессовой гипергликемии:
a. на 5 и 10 сутки интенсивной терапии количество признаков СВР было достоверно меньше в группе "Диабет" (р=0,05);
b. выраженность тахикардии в группе "Диабет" была меньше на 2 и 3 сутки;
c. на 7 и 10 сутки интенсивной терапии в группе "Диабет" отмечалось снижение выраженности катаболизма, что проявлялось достоверным уменьшением потерь азота с мочой (р=0,04 и р=0,02);
d. длительность искусственной вентиляции легких была достоверно меньше в группе "Диабет": 7,84 суток и 10,9 суток, р=0,013.

3. Проведенный субпопуляционный анализ эффективности раннего энтерального зондового питания низкоуглеводной полисубстратной диетой при стрессовой гипергликемии у выживших и умерших больных с острой церебральной недостаточностью травматического и циркуляторного генеза (ОНМК и тЧМТ) продемонстрировал существенное сокращение расхода инсулина в сравниваемых группах (8 ЕД и 302 ЕД). В группе "Диабет" также отмечена тенденция (р=0,16, критерий ?2) к уменьшению количества пациентов, нуждающихся в проведении дополнительной инсулинотерапии . Динамическая оценка уровней сахара крови в группах "Стандарт" и "Диабет" у выживших и умерших больных показала достоверное сокращение выраженности гипергликемии на 3, 5 и 7 сутки интенсивной терапии в группе выживших и на на 2, 3 и 5 сутки в группе умерших.

4. На фоне использования раннего энтерального питания низкоуглевовдной диетой при стрессовой гипергликемии у выживших больных:
a. Выраженность тахикардии в группе "Диабет" была меньше на 2, 3 и 5 сутки интенсивной терапии;
b. На 7 и 10 сутки отмечалась тенденция к более высоким концентрациям альбумина сыворотки крови в группе "Диабет", однако, различия не носили достоверный характер (р=0,09 и р=0,13);
c. На 5, 7 и 10 сутки интенсивной терапии в группе "Диабет" отмечалось снижение выраженности катаболизма, что проявлялось достоверным уменьшением потерь азота с мочой (р=0,01, р=0,02, р=0,04);
d. Длительность пребывания больных в стационаре была достоверно ниже в группе "Диабет" по сравнению с группой "Стандарт";
e. Также отмечалась тенденция к сокращению длительности искусственной вентиляции легких группе "Диабет", однако, различия не были достоверны: 8,3 суток и 12 суток, р=0,14.

Заключение

Проведенное мультицентровое открытое рандомизированнное контролируемое исследование по оценке первичной и вторичной эффективности методики раннего энтерального зондового питания низкоуглеводной безлактозной полисубстартной энтеральной диетой (Нутрикомп Диабет) у пациентов с острой церебральной недостаточностью, осложнившейся стрессовой гипергликемией, показало, что проведение нутритивной поддержки низкоуглеводной безлактозной полисубстартной энтеральной диетой (тип Диабет) имеет преимущества в сравнении с традиционной нутритивной поддержкой стандартными полисубстратными безлактозными диетами.

Оцениваемая методика по сравнению с нутритивной поддержкой стандартными полисубстратными энтеральными смесями в сочетании с традиционным лечением является достоверно более эффективным методом коррекции стрессовой гипергликемии и позволяет добиться достоверного уменьшения выраженности синдрома гиперкатаболизма, сокращения длительности ИВЛ и длительности пребывания в стационаре (у выживших пациентов).

Список литературы

1. Lassen, H.C.A. 1953. A preliminary report on the 1952 epidemic of poliomyelitis in Copenhagen with special reference to the treatment of respiratory insufficiency. Lancet. i:37-40.

2. Thorell, A., Nygren, J., and Ljungqvist, O. 1999.Insulin resistance: a marker of surgical stress. Curr.Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 21:69-78.

3. McCowen, K.C., Malhotra, A., and Bistrian, B.R.2001. Stress-induced hyperglycaemia. Crit. CareClin. 17:107-124.

4. Capes SE, Hunt D, Malmberg K, Gerstein HC: Stress hyperglycaemia and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes: a systematic overview. Lancet 2000, 355:773-778.

5. Losser M-R, Bernard C, Beaudeux J-L, Pison C, Payen D. Glucose modulates hemodynamic, metabolic, and inflammatory responses to lipopolysaccharide in rabbits. J Appl Physiol 1997, 83:1566-1574.

6. Ling PR, Lydon E, Frederich RC, Bistrian BR: Metabolic effects of insulin and insulin-like growth factor-1 in endotoxemic rats during total parenteral nutrition feeding. Metabolism 2000, 49: 611-615.

7. Ljungqvist O, Nygren J, Thorell A: Insulin resistance and elective surgery. Surgery 2000, 128:757-760.

8. Gore DC, Chinkes D, Heggers J, Herndon DN, Wolf SE, Desai M. Association of hyperglycemia with increased mortality after severe burn injury. J Trauma 2001, 51:540-544.

9. Wolfe, R.R., Durkot, M.J., Allsop, J.R., and Burke,J.F. 1979. Glucose metabolism in severely burned patients. Metabolism. 28:210-220.

10. Wolfe, R.R., Herndon, D.N., Jahoor, F., Miyoshi, H. and Wolfe, M. 1987. Effects of severe burn injury on substrate cycling by glucose and fatty acids. N. Engl. J. Med. 317:403-408

11. McCowen, K.C., Malhotra, A., and Bistrian, B.R.2001. Stress-induced hyperglycaemia. Crit. CareClin. 17:107-124

12. Mizock, B.A. 1995. Alterations in carbohydrate metabolism during stress: a review of the literature. Am. J. Med. 98:75-84.

13. Van den Berghe, G., et al. 1999. Reactivation of pituitary hormone release and metabolic improvement by infusion of growth hormone-releasing peptide and thyrotropin-releasing hormone in patients with protracted critical illness. J. Clin.Endocrinol. Metab. 84:1311-1323.

14. Van den Berghe, G., et al. 2000. A paradoxical gender dissociation within the growth hormone/insulin- like growth factor I axis during protracted critical illness. J. Clin. Endocrinol. Metab. 85:183-192.

15. McCowen, K.C., Malhotra, A., and Bistrian, B.R. 2001. Stress-induced hyperglycaemia. Crit. Care Clin. 17:107-124.

16. Grimble, R.F. 2002. Inflammatory status and insulin resistance. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care.5:551-559.

17. Fink, M.P., and Evans, T.W. 2002. Mechanisms of organ dysfunction in critical illness: report from a round table conference held in Brussels. Intensive Care Med. 28:369-375.

18. Nishikawa T, Edelstein D, Du XL, Yamagishi S, Matsumara T,Kaneda Y, Yorek MA, Beebe D, Gates PJ, Hammes H-P, Giardino I, Brownlee M: Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage. Nature 2000, 404:787-790.

19. D'Amico M, Marfella R, Nappo F, Di Filippo C, De Angelis L,Berrino L, Rossi F, Giugliano D: High glucose induces ventricular instability and increases vasomotor tone in rats. Diabetologia 2001, 44:464-470.

20. Aulak, K.S., Koeck, T., Crabb, J.W., and Stuehr, D.J.2004. Dynamics of protein nitration in cells and mitochondria. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 286:p.30-38.

21. Lin B, Ginsberg MD, Busto R, Li L: Hyperglycemia triggers massive neutrophil deposition in brain following transient ischemia in rats. Neurosci Lett 2000, 278:1-4.

22. Van den Berghe, G., et al. 2001. Intensive insulin therapy in critically ill patients. N. Engl. J. Med. 345:1359-1367.

23. Greet Van den Berghe. How does blood glucose control with insulin save lives in intensive care? J Clin Invest. 2004 November 1; 114(9): 1187-1195.

24. R.Wilson, C.Dente, J Tyburski. The nutritional management of patients with head injuries. Neurological Research, 2001, V.23, 12-128.