Болезнь Шарко

Болезнь Шарко–Мари–Тута (БШМТ) – это наследственное прогрессирующее заболевание периферической нервной системы, характеризующееся медленно нарастающей мышечной слабостью и атрофией в дистальных отделах конечностей, нарушениями чувствительности и рефлексов. Данное состояние известно также под названиями «невральная амиотрофия Шарко–Мари» и «наследственная моторно-сенсорная невропатия» (НМСН). В медицинской литературе встречается историческое название «перонеальная мышечная атрофия», отражающее атрофию малоберцовых мышц голени при этом заболевании. Болезнь получила название в честь врачей, впервые её описавших: французских неврологов Жана-Мартена Шарко и Пьера Мари, а также британского врача Говарда Генри Тутса, которые независимо друг от друга в 1886 году опубликовали описания данного заболевания. В своих работах они отметили характерное поражение мышц стоп и голеней; причём Г. Тутс верно указал, что причиной атрофии является дегенерация периферических нервов (невропатия), а не патология спинного мозга.

БШМТ считается одним из самых распространённых наследственных неврологических заболеваний: по оценкам, она встречается с частотой примерно 1 на 2500 человек. Это соответствует около 10–40 случаев на 100 000 населения, хотя точные эпидемиологические данные затруднительны из-за высокой клинической вариабельности болезни. Первые симптомы обычно появляются в подростковом или молодом взрослом возрасте. Несмотря на хроническое прогрессирование, большинство пациентов сохраняют нормальную продолжительность жизни и относительно высокий уровень активности. Однако болезнь Шарко–Мари–Тута часто приводит к инвалидизации и снижению трудоспособности у взрослых пациентов при развитии выраженных нарушений функции конечностей. Заболевание генетически гетерогенно: известны десятки генов, мутации в которых приводят к развитию различных форм БШМТ. Это обстоятельство обуславливает широкий спектр клинических проявлений и различий течения у разных больных.

Содержание:

1. Эпидемиология Болезни Шарко-Мари-Тута

2. Причины и факторы риска невральной амиотрофии

3. Патогенез моторно-сенсорной нейропатии

4. Классификация и стадии болезни ШМТ

5. Симптомы НМСН

6. Осложнения при болезни Шарко

7. Диагностика БШМТ

8. Лечение наследственной моторно-сенсорной нейропатии

9. Реабилитация при болезни Шарко

10. Прогноз и профилактика

11. Перспективы исследований

Эпидемиология Болезни Шарко-Мари-Тута

Болезнь Шарко–Мари–Тута относится к орфанным (редким) заболеваниям, однако среди наследственных болезней периферической нервной системы она встречается наиболее часто. Распространённость оценивается примерно в 1:2500 жителей планеты, что соответствует около 2,5 миллионам больных во всём мире. В Европе и Северной Америке указываются цифры от 10 до 28 случаев на 100 000 населения. Реальная распространённость может несколько варьировать в разных популяциях и этнических группах. Заболевание регистрируется повсеместно – случаи БШМТ описаны у людей различных национальностей на всех континентах. Мужчины и женщины страдают приблизительно одинаково часто, хотя при Х-сцепленных формах симптомы у мужчин обычно выражены сильнее, тогда как женщины-носители могут иметь более лёгкие проявления.

Для БШМТ характерно начало симптомов в детском, подростковом или юношеском возрасте (как правило, от 10 до 20 лет). Тем не менее, существуют как более ранние дебюты (например, в дошкольном возрасте при некоторых тяжёлых формах), так и более поздние, когда первые признаки отмечаются после 30–40 лет. Из-за медленного прогрессирования и разнообразия симптомов диагноз нередко устанавливается с задержкой. По данным клинических наблюдений, от появления первых признаков до постановки диагноза может пройти в среднем от 4 до 10 лет. Во многом это связано с низкой осведомлённостью о болезни – как пациентов, так и некоторых врачей, особенно вне специализации неврологии.

К группам риска развития БШМТ относятся, в первую очередь, лица с отягощённым семейным анамнезом по данной патологии. Если один из родителей страдает болезнью Шарко–Мари–Тута (при аутосомно-доминантной форме), вероятность наследования мутации у каждого ребёнка составляет 50%. При аутосомно-рецессивных вариантах риск повышен у детей, родившихся от близкородственных браков, когда оба родителя являются носителями редкой мутации. Особых внешних факторов риска, связанных с образом жизни или воздействием окружающей среды, для БШМТ не выявлено, так как первопричиной являются генетические мутации. Тем не менее, у уже больных людей сопутствующие воздействия (например, метаболические нарушения, диабет, дефицит витаминов, интоксикации) могут усугублять проявления невропатии.

Причины и факторы риска невральной амиотрофии

Причиной БШМТ являются генетические мутации, приводящие к нарушению структуры или функции периферических нервов. Наследование в большинстве случаев – аутосомно-доминантное, то есть достаточно дефектного гена от одного из родителей, чтобы болезнь проявилась у потомства. Около 70–80% всех случаев БШМТ приходится на доминантные формы. Однако известны и аутосомно-рецессивные формы (когда мутантные гены наследуются от обоих родителей) и Х-сцепленные формы, связанные с мутацией в Х-хромосоме. Таким образом, БШМТ представляет собой не единичное заболевание, а группу сходных по клинике наследственных моторно-сенсорных невропатий.

На сегодняшний день выявлено свыше 80 различных генов, мутации в которых могут вызывать ту или иную форму болезни Шарко–Мари–Тута. Эти гены кодируют белки, участвующие в работе периферической нервной системы – в первую очередь, компоненты миелиновой оболочки нервных волокон или аксона нервной клетки. В результате генетической аномалии страдают либо миелиновые шванновские клетки, образующие оболочку нервов, либо сами аксональные цилиндры нейронов, передающие сигналы к мышцам и от рецепторов. Различные генетические варианты БШМТ имеют как общие черты, так и свои особенности.

Самым распространённым молекулярно-генетическим дефектом при БШМТ является дупликация гена PMP22 на хромосоме 17p11.2 – то есть наличие дополнительной копии этого гена. Именно дупликация PMP22 вызывает классический вариант БШМТ типа 1А; она выявляется примерно у 60% всех пациентов. Ген PMP22 отвечает за синтез периферического миелинового белка 22, важного структурного компонента миелина. Избыточная дозировка PMP22 приводит к нарушению формирования миелиновой оболочки нервов, что лежит в основе патогенеза БШМТ 1А типа. Другие гены, связанные с развитием болезни, также кодируют либо миелиновые белки, либо белки аксона и нейрональных органелл. Например, во X-сцепленной форме (наследственная невропатия Шарко–Мари–Тута X1) обнаруживаются мутации гена GJB1, который отвечает за синтез белка коннексина-32 – межклеточного канала в шванновских клетках миелина. При нарушении коннексинов нарушается обмен ионов и метаболитов в миелиновой оболочке. В аксональном типе ШМТ, например подтипе 2A, выявляются мутации гена MFN2, кодирующего митофузин-2 – белок внешней мембраны митохондрий. Дефект митофузина приводит к дисфункции митохондрий в длинных отростках нейронов (аксонах), что нарушает энергетическое обеспечение нервного импульса. Многие другие редкие мутации описаны в литературе – например, гены MPZ (миелиновый белок P0), NEFL (нейрофиламент лёгкой цепи), GDAP1, PRX, SH3TC2 и десятки других. Каждая из таких мутаций обусловливает отдельный подтип БШМТ.

Таким образом, главным фактором риска развития болезни Шарко–Мари–Тута является наследование мутантного гена от родителей. В некоторых случаях (до 10–20%) генетическая мутация может возникать de novo, спонтанно, у ребёнка, родившегося от здоровых родителей – например, новые дупликации PMP22 или новые точечные мутации известных генов. В подобных ситуациях семейный анамнез отрицательный, но существует риск передачи вновь возникшей мутации потомкам больного по наследству.

Патогенез моторно-сенсорной нейропатии

В основе патогенеза БШМТ лежит поражение периферических нервных волокон – аксонов мотонейронов (двигательных нервов, иннервирующих мышцы) и чувствительных нейронов (передающих чувствительность от периферии). В зависимости от конкретной генетической формы, ведущим механизмом может быть либо демиелинизация (потеря или дефект миелиновой оболочки), либо дегенерация аксонов, либо комбинация этих процессов.

При демиелинизирующих формах (например, при классической БШМТ 1А) мутация (например, дупликация PMP22) приводит к тому, что шванновские клетки синтезируют аномальный миелин или в недостаточном количестве. Миелиновая оболочка периферического нерва сегментарно разрушается, следствием чего является замедление или блок проведения нервных импульсов. Нервные волокна теряют способность эффективно передавать сигналы к мышцам и от кожных рецепторов. Организм пытается компенсировать повреждение – происходят циклы демиелинизации и ремиелинизации: одни и те же участки аксона многократно теряют и вновь обретают миелиновую оболочку. Это приводит к характерным морфологическим изменениям: вокруг аксона нарастают концентрические слои клеток – так называемые «луковичные головки», которые можно обнаружить при микроскопическом исследовании биопсии нерва. Несмотря на частичную ремиелинизацию, проводимость нервных волокон остаётся резко сниженной. Постепенно длительно текущая демиелинизация приводит и к вторичному повреждению самих аксонов – то есть в поздней стадии присоединяется аксональная дегенерация.

При аксональных формах (например, ШМТ 2-го типа) первично страдает сам аксон – длинный отросток нервной клетки. Это может происходить вследствие энергетической недостаточности (как при дефекте митофузина MFN2, нарушающего работу митохондрий) либо из-за аномалий цитоскелета нейрона (как при мутациях в генах нейрофиламентов NEFL), либо других причин. Аксон постепенно дегенерирует, особенно в дистальных отделах (то есть наиболее удалённых от тела клетки конечностях нервного волокна). В результате мышечные волокна теряют нервную стимуляцию и атрофируются, а в чувствительных зонах возникает потеря ощущений. При аксональных формах скорость проведения импульса по нерву может оставаться близкой к норме, но резко снижена амплитуда ответов на электромиографии, что отражает уменьшение числа функционирующих аксонов.

Общим итогом обоих патогенетических вариантов является хроническая дистальная денервация мышц и нарушение чувствительности. Поскольку наиболее длинные нервные волокна страдают в первую очередь, симптомы сначала возникают в самых отдалённых отделах тела – стопах и голенях, а затем в кистях и предплечьях. Проксимальные мышцы (бедра, плечи) длительно остаются интактны, либо поражаются минимально на поздних стадиях. Центральная нервная система при классических формах БШМТ не затрагивается – у пациентов сохраняются нормальные когнитивные функции, интеллект, отсутствуют поражения головного и спинного мозга. Это подтверждается, например, нормальными результатами МРТ головного мозга у большинства пациентов. Однако некоторые редкие варианты болезни (в частности, X-сцепленный тип ШМТ X1) могут сопровождаться минимальными изменениями в ЦНС – описаны транзиторные «инсультоподобные» эпизоды у части пациентов мужского пола, а также обнаруживаются очаги демиелинизации в белом веществе головного мозга на МРТ. В целом же, БШМТ является заболеванием периферических нервов. Длительная денервация мышц ведёт к их атрофии, а хроническая денервация чувствительных рецепторов – к утрате различных видов чувствительности.

Классификация и стадии болезни ШМТ

Классификация. Болезнь Шарко–Мари–Тута чрезвычайно гетерогенна, и её классификация претерпела изменения по мере накопления знаний о генетике заболевания. Традиционно выделяют несколько основных типов:

• БШМТ I типа (ШМТ1) – классические демиелинизирующие наследственные моторно-сенсорные невропатии с преимущественно аутосомно-доминантным наследованием. Для них характерно значительное снижение скорости проведения импульса по двигательным нервам (< 38 м/с по срединному нерву). Первые симптомы ШМТ1 обычно появляются в подростковом возрасте. Гистологически в нервах обнаруживаются сегментарная демиелинизация и «луковичные» утолщения из шванновских клеток. К ШМТ1 относят несколько подтипов, различающихся по генетическому дефекту:
• ШМТ1А – наиболее распространённый подтип (примерно 60% всех случаев). Наследуется аутосомно-доминантно, обусловлен дупликацией гена PMP22. Приводит к хронической демиелинизирующей полинейропатии с типичной клинической картиной.
• ШМТ1В – аутосомно-доминантный подтип, вызван мутациями в гене MPZ (миелиновый белок P0). Проявления сходны с ШМТ1А, могут отмечаться особенности, например, синдром Ади (нарушение зрачковых рефлексов).
• ШМТ1С, 1D, 1E – более редкие подтипы, связанные с мутациями в генах LITAF, EGR2, NEFL соответственно. Встречаются значительно реже, чем 1А и 1В.
• БШМТ II типа (ШМТ2) – аксональные наследственные моторно-сенсорные невропатии, чаще тоже с аутосомно-доминантным типом наследования. Скорость проведения по нервам при ШМТ2 обычно в пределах нормы (> 38 м/с), но уменьшается амплитуда импульсов (признак аксональной потери). Начало ШМТ2 может быть несколько более поздним (часто во 2–3 десятилетии жизни). Основные подтипы:
• ШМТ2А – наиболее частый аксональный подтип, вызывается мутацией гена MFN2. Наследуется доминантно. Помимо нейропатии, у части пациентов отмечается атрофия зрительных нервов (ухудшение зрения).
• ШМТ2В, 2С, 2D, 2Е и другие – редкие варианты аксональной формы, связанные с мутациями в различных генах (например, GARS, NEFL и др.). Их клинические особенности могут отличаться: так, при ШМТ2D страдают преимущественно руки, а не ноги; ШМТ2Е, обусловленная мутацией NEFL, по проявлениям близка к демиелинизирующей форме из-за специфики нейрофиламентного дефекта и т.д.
• БШМТ III типа (ШМТ3) – это устаревшее обозначение, относящееся к особенно тяжёлым, ранним по началу формам невропатии. К ШМТ3 относят синдром Дежерина–Сотта (рассматриваемый сейчас как ранняя злокачественная форма ШМТ1) и врождённую гипомиелинизацию. Эти состояния, как правило, проявляются в первые годы жизни, имеют аутосомно-рецессивное наследование или возникают de novo, и приводят к выраженной инвалидизации уже в детстве.
• БШМТ IV типа (ШМТ4) – объединяет все аутосомно-рецессивные формы наследственных моторно-сенсорных невропатий. Как правило, они редкие, проявляются в детском или подростковом возрасте и прогрессируют быстрее, чем типичные доминантные формы. Известно несколько подтипов ШМТ4 (4A, 4B, 4C и др.), обусловленных разными генами (например, GDAP1 – ШМТ4А; PRX – ШМТ4F; SH3TC2 – ШМТ4C и т.д.). Клинически они похожи на ШМТ1, но часто более тяжёлые.
• БШМТ Х типа (ШМТХ) – это Х-сцепленные формы, связанные с мутациями в Х-хромосоме. Наиболее частый подтип – ШМТ X1, обусловленный мутантным геном GJB1 (коннексин-32). У мужчин с ШМТ X1 развивается классическая картина нейропатии, иногда с особенностями (как упоминалось, возможны преходящие нарушения мозгового кровообращения и очаги в ЦНС). У женщин-носительниц симптомы обычно мягче выражены или могут отсутствовать. Другие, гораздо более редкие X-сцепленные варианты (X2, X3) связаны с мутациями в генах XPND и MPZ на Х-хромосоме.

В практической деятельности врачей нередко пользуются упрощённым разделением на демиелинизирующие БШМТ (приблизительно соответствуют типу 1) и аксональные БШМТ (типу 2), что подтверждается данными электронейромиографических исследований. Также выделяют промежуточные формы, при которых скорость проведения нервных импульсов имеет промежуточные значения (25–45 м/с) – такие варианты описаны, например, для некоторых мутаций GJB1 и MPZ, приводящих к клинике, сочетающей признаки обоих типов. Генетическая классификация продолжает совершенствоваться по мере открытия новых мутаций. В частности, российскими учёными была описана новая форма – ШМТ 2F, вызванная мутацией в гене периферина (PRPH): её впервые выделили С.Н. Иллариошкин и соавт. в 2005 году при обследовании семейного случая заболевания.

Стадии заболевания. Специально принятой единой системы стадирования БШМТ нет, но течение болезни можно условно разделить на несколько фаз:

• Ранняя стадия: появляются первые симптомы, обычно это незначительная слабость в стопах, «подворачивание» ног при ходьбе по неровной поверхности, быстрая утомляемость при беге. Больные отмечают трудности при прыжках, беге, уменьшается точность движений стоп. Иногда замечается снижение чувствительности в пальцах стоп. Эта фаза может длиться несколько лет и часто остаётся без внимания или расценивается как последствия плоскостопия либо ортопедических проблем.
• Стадия развернутых клинических проявлений: слабость в ногах прогрессирует и становится заметной. Развивается атрофия мышц голени – особенно малоберцовой группы и мелких мышц стоп. Голени приобретают характерную форму «перевернутой бутылки» (вверху относительно сохранены, внизу сильно истончены икры) или «ног аиста». Формируется деформация стоп: высокий свод (полая стопа, pes cavus), когтеобразное искривление пальцев, приводящее к их молотообразной форме. Стопы опускаются вниз (паралич разгибателей стопы – «свисающая стопа»), из-за чего ходьба приобретает характер степпажа (больные высоко поднимают колени, чтобы не задевать носком). Возникает неустойчивость при ходьбе, часто требуются ортопедическая помощь (специальная обувь, трость). К середине этой стадии обычно начинают страдать руки: появляется слабость мелких мышц кистей, затрудняется застёгивание пуговиц, почерк ухудшается. Кисти худеют, проявляется деформация в виде «когтистой лапы» (разгибатели пальцев преобладают над ослабленными сгибателями). Рефлексы на ногах снижены или исчезают, на руках тоже уменьшаются. Чувствительность в ступнях и кистях заметно нарушается по периферическому («носочно-перчаточному») типу – больные хуже ощущают прикосновение, вибрацию, температуру. Возможно появление корешковых болей, парестезий (ощущения онемения, покалывания), иногда беспокоят болезненные судороги в икроножных мышцах (крампи).
• Поздняя стадия: при злокачественных течениях (чаще характерных для редких форм) слабость распространяется на проксимальные отделы конечностей. Мышцы бедра, плечевого пояса могут частично атрофироваться, хотя обычно они остаются лучше сохранны, чем дистальные. Больной может утрачивать способность ходить без вспомогательных средств – требуется использование трости, ходунков или инвалидной коляски на большие расстояния. В руках отмечается значительное снижение хватательной силы, что затрудняет самообслуживание. В тяжёлых случаях возможны контрактуры в суставах из-за длительного обездвиживания, развитие сколиоза. Тем не менее, подобная картина встречается относительно редко – у большинства пациентов БШМТ протекает медленно и не достигает столь тяжёлой степени инвалидизации.

Следует подчеркнуть, что выраженность симптомов при БШМТ может значительно варьировать даже у разных членов одной семьи, имеющих одинаковую мутацию. Описаны случаи, когда у родителя с мутацией признаки были минимальными, а у ребёнка – более серьёзными, и наоборот. Такой полиморфизм проявлений затрудняет прогнозирование течения у конкретного пациента.

Симптомы НМСН

Клиническая картина болезни Шарко–Мари–Тута складывается из симптомов поражения периферических мотонейронов (двигательных нервов) и чувствительных нервных волокон. Основная триада признаков включает: (1) прогрессирующую слабость и атрофию мышц дистальных отделов конечностей с характерными деформациями, (2) расстройства различных видов чувствительности в поражённых участках, (3) снижение или утрату сухожильных рефлексов.

Наиболее ранними и типичными симптомами являются изменения со стороны ног. Пациенты отмечают, что им стало трудно подниматься по лестнице, бегать – стопы «не слушаются», часто подворачиваются, возникает спотыкание о мелкие препятствия. Мышечная слабость при осмотре особенно выражена в разгибателях стоп и пальцев, а также в малоберцовых мышцах, отводящих стопу. В результате развивается «степпаж» – высокая поднимающая походка, при которой больной компенсаторно сгибает ногу в колене, чтобы не задевать носком земли. Со временем становится заметной атрофия мышц на передней поверхности голени: голени истончаются книзу, контурируются сухожилия. Описывается образное сравнение – «ноги аиста» или «обратная бутылка». Стопы теряют мышечную массу и приобретают высокое сводовое положение – развивается полая стопа (pes cavus) с опущенными пальцами. Пальцы стоп деформируются в суставах – формируются молоткообразные пальцы. Нередко пациенты не могут стоять на пятках или носках из-за слабости соответствующих мышц. В нижних конечностях почти всегда снижаются глубокие рефлексы: ахиллов рефлекс ослаблен или отсутствует уже в начале болезни, коленный рефлекс тоже постепенно угасает.

В верхних конечностях патологические изменения обычно присоединяются спустя несколько лет от начала болезни. Сначала появляются жалобы на неуклюжесть пальцев рук, затруднения при застёгивании пуговиц, письме, игре на музыкальных инструментах и других тонких движениях. Мелкие мышцы кистей (межкостные, тенар, гипотенар) атрофируются, в тяжёлых случаях кисти становятся похожи на «когтистую лапу» – пальцы постоянно разогнуты в основных фалангах и согнуты в дистальных суставах. Сила хвата снижается, больному сложно держать предметы. Заметно худеют предплечья за счёт атрофии мелких мышц. Рефлексы с верхних конечностей (карпорадиальный, сухожильный рефлекс бицепса) тоже снижены.

Нарушения чувствительности. Для БШМТ характерно снижение всех видов чувствительности в дистальных отделах конечностей по типу «носок» и «перчаток». Больные хуже ощущают прикосновения, не различают мелкие предметы пальцами на ощупь, могут обжигаться или травмироваться, не чувствуя боли сразу. Страдает вибрационная чувствительность (тестирование камертоном) на лодыжках и лучезапястных суставах. Нередко развивается сенсорная атаксия – шаткость походки с закрытыми глазами, поскольку нарушается проприоцепция (чувство положения конечностей в пространстве). При этом, однако, у некоторых пациентов субъективные жалобы на онемение минимальны – степень сенсорного дефицита может отставать от моторного дефекта. Болевой синдром при классической БШМТ обычно выражен умеренно, но возможны неприятные ощущения: пациенты описывают парестезии (покалывание, «мурашки») в стопах и кистях, а также крампи – болезненные судорожные сокращения икроножных мышц, возникающие преимущественно ночью. При длительном течении может формироваться нейропатическая боль из-за хронического поражения нервных стволов – в таких случаях боль носит жгучий, стреляющий характер и требует симптоматического лечения.

Вегетативные нарушения. Периферическая нервная система содержит также вегетативные волокна, и при БШМТ могут наблюдаться лёгкие автономные расстройства. Чаще всего это дистальный гипергидроз (повышенная потливость ступней и кистей) либо, наоборот, сухость кожи. Иногда стопы и кисти имеют цианотичный оттенок, холодные на ощупь из-за нарушений микроциркуляции. Волосы на голенях могут редеть (трофический признак денервации). Кожа в области стоп часто грубеет. У мужчин с тяжёлыми формами, по некоторым сообщениям, возможно снижение рефлекса эрекции. В целом, автономные симптомы при ШМТ некритичны и на первый план не выступают.

Помимо собственно неврологических симптомов, у больных БШМТ постепенно развиваются ортопедические проблемы. Деформация стоп приводит к хронической перегрузке их отдельных отделов – часто возникают мозоли, натоптыши, возможны болезненные язвочки при травмировании кожи. Из-за неправильной походки и перегрузки коленных суставов со временем может прогрессировать остеоартроз коленей. У части пациентов (особенно при раннем начале болезни) формируется сколиотическая деформация позвоночника, контрактуры ахиллова сухожилия (эквинусная установка стоп). Необычной чертой внешнего облика могут быть гипертрофированные нервные стволы – при пальпации иногда удаётся прощупать утолщенные малоберцовые нервы на уровне головки малоберцовой кости (особенно при демиелинизирующих формах с «луковичными» изменениями).

Осложнения при болезни Шарко

Хотя сама по себе болезнь Шарко–Мари–Тута не поражает внутренние органы и не сокращает жизнь, она может приводить к ряду осложнений, ухудшающих качество жизни пациента. Одним из наиболее частых осложнений являются травмы и повреждения, связанные с нарушением чувствительности и мышечной слабостью. Ослабление мышц голени и стоп вызывает неустойчивость походки – больные часто оступаются, падают. При этом возможны переломы костей, растяжения связок голеностопного сустава, ушибы. Снижение болевой чувствительности на стопах чревато тем, что пациент может поздно заметить рану или ожог на ноге, что приводит к риску инфекции, трофических язв. Поэтому рекомендовано регулярно осматривать стопы и носить удобную защищающую обувь.

Ортопедические осложнения развиваются постепенно вследствие прогрессирующей деформации конечностей. Постоянное неправильное положение стоп (свисающие стопы, эквинусная установка) приводит к укорочению ахиллова сухожилия и контрактурам в голеностопных суставах. В тяжёлых случаях стопы фиксируются в патологическом положении, и консервативно это не исправить – возникает показание к ортопедической операции (например, удлинение ахиллова сухожилия, коррекция свода стопы). Сколиоз позвоночника – ещё одно возможное осложнение, особенно у пациентов с ранним началом болезни. Дегенеративные изменения в суставах (артрозы) могут наступать быстрее из-за хронической перегрузки неправильно функционирующих конечностей.

По мере прогрессирования болезни может наступать значительная инвалидизация. Больные с тяжёлой степенью БШМТ утрачивают способность самостоятельно передвигаться на длительные дистанции, вынуждены пользоваться тростью, а затем и инвалидным креслом. Это ведёт к малоподвижному образу жизни, вторично способствуя прибавке веса, снижению общей выносливости, остеопорозу. Ограничение тонких движений руками затрудняет самообслуживание (одеваться, готовить пищу, писать). Всё это может приводить к психологическим проблемам – чувству собственной неполноценности, депрессии, социальной изоляции. Ранняя реабилитация и социальная адаптация крайне важны для профилактики подобных последствий.

Иногда осложнения связаны с сопутствующими заболеваниями. Например, описано более тяжёлое течение невропатии у пациентов с БШМТ, если у них развивается сахарный диабет или дефицит витамина B_12 – эти состояния сами по себе повреждают нервы и накладываются на уже имеющуюся генетическую невропатию. Поэтому таким больным важно тщательно следить за общим здоровьем, контролировать уровень глюкозы, избегать нехватки витаминов и т.д. Также необходимо избегать лекарственных препаратов, известных своей нейротоксичностью (таких как некоторые химиотерапевтические средства, нитрофурантоин, метронидазол и пр.), чтобы не спровоцировать ухудшение симптомов.

Диагностика БШМТ

Диагностика болезни Шарко–Мари–Тута основывается на сочетании клинико-анамнестических данных, результатов неврологического осмотра и специальных исследований. Врач обращает внимание на типичные признаки: симметричную дистальную мышечную атрофию, характерную деформацию стоп, снижение рефлексов, чувствительные расстройства и семейный анамнез. Если у молодого пациента обнаруживаются перечисленные симптомы, особенно при наличии родственников с подобной картиной, то подозрение на наследственную моторно-сенсорную невропатию весьма обосновано.

После клинического предположения проводятся инструментальные методы. Электронейромиография (ЭНМГ) является ключевым исследованием для подтверждения полинейропатии и определения её характера. При стимуляционной ЭНМГ (исследовании проводимости нервов) выявляется значительное снижение скорости проведения по двигательным волокнам (менее 30 м/с) при демиелинизирующих формах БШМТ. Например, для ШМТ1A характерно замедление M-ответа по большеберцовому нерву до 10–30 м/с (при норме около 50–60 м/с). В аксональных формах скорость может быть нормальной, но отмечается уменьшение амплитуды потенциалов действия – признак уменьшения числа функционирующих аксонов. ЭНМГ также позволяет исключить другие заболевания периферических нервов (например, хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию), поскольку для них характерны несколько иные электрофизиологические паттерны (неравномерность поражения нервов, наличие признаков активной денервации и т.д., чего нет при БШМТ).

Следующим этапом диагностики является молекулярно-генетическое исследование. С развитием генетических технологий именно генетический анализ стал «золотым стандартом» подтверждения болезни Шарко–Мари–Тута. Наиболее часто у пациента с подозрением на БШМТ проводят тест на наличие дупликации гена PMP22 – этот анализ выявляет самый распространённый подтип (CMT1A) и подтверждает диагноз в случае положительного результата. Если PMP22-дупликация не обнаружена, назначаются панели генетических исследований – секвенирование (чтение) последовательностей ДНК ряда генов, ассоциированных с наследственными невропатиями. Современные широкопанельные тесты или метод секвенирования экзома позволяют выявить мутации в большинстве известных генов БШМТ. В некоторых случаях используется пошаговый подход: сперва исследуют самые частые мутации (например, PMP22, GJB1, MPZ, MFN2), и только если они отрицательны – расширяют поиск до более редких генов. Генетическое подтверждение крайне желательное, особенно при нетипичной картине, так как позволяет точно установить подтип заболевания, прогноз и подобрать оптимальную тактику ведения (например, направить пациента на клинические исследования новых методов лечения, таргетных для данного генетического варианта).

Дифференциальная диагностика БШМТ проводится с другими полинейропатиями. В первую очередь, важно отличить наследственную невропатию от приобретённых. У взрослого пациента без семейного анамнеза врач исключает диабетическую полинейропатию, дефицитную невропатию (при авитаминозах), токсическую (например, алкогольную), а также аутоиммунную полинейропатию (такие как синдром Гийена–Барре в хроническом варианте – CIDP). Многие из этих состояний имеют отличия: например, при диабете обычно присутствуют вегетативные нарушения и другие осложнения диабета; при CIDP – прогрессирование более быстрое и есть эффект от иммуннотерапии, отсутствующий при БШМТ. Для исключения других диагнозов могут проводиться исследования крови (на сахар, антитела, биохимия), люмбальная пункция (при подозрении на воспалительную невропатию). Биопсия нерва сейчас требуется редко – в сложных случаях, когда нужно морфологически подтвердить демиелинизацию и «луковичные головки». Обычно биоптируют поверхностный малоберцовый нерв на голени или нерв suralis. Гистология при БШМТ 1 типа показывает характерные луковицеобразные утолщения из шванновских клеток, подтверждающие длительную ремиелинизацию.

Важной частью обследования является оценка ортопедического статуса: осмотр стоп, позвоночника, измерение объёма движений в суставах. Это необходимо для планирования реабилитации и при необходимости хирургической коррекции. Также может понадобиться консультация генетика для составления родословной и генетического консультирования семьи.

Лечение наследственной моторно-сенсорной нейропатии

Специфического этиотропного лечения болезни Шарко–Мари–Тута пока не существует, то есть на сегодняшний день медицина не умеет исправлять генетический дефект, лежащий в основе заболевания. Тем не менее, применяются разнообразные методы, позволяющие замедлить прогрессирование симптомов и улучшить качество жизни пациентов. Лечение БШМТ носит комплексный, мультидисциплинарный характер и включает медикаментозную терапию, физиотерапию, ортопедическую коррекцию и другие подходы.

Основными задачами терапии являются: поддержание мышечной силы и подвижности суставов, предотвращение контрактур и деформаций, облегчение болевого синдрома и парестезий, улучшение нервно-мышечной проводимости.

Медикаментозное лечение носит вспомогательный характер. Тем не менее, в практической неврологии широко применяют препараты, улучшающие метаболизм нервов и мышц: витамины группы B (тиамин, пиридоксин, цианокобаламин), витамин E, препараты альфа-липоевой кислоты, цитиколин, нейротрофические средства. Назначаются курсы сосудистых и ноотропных средств, хотя их эффективность при наследственной невропатии не имеет убедительных доказательств. Некоторые улучшения могут быть связаны с плацебо-эффектом либо общим укрепляющим действием. Тем не менее, витаминотерапия и нейрометаболическая терапия традиционно включаются в схемы ведения пациентов с БШМТ, что, по клиническим наблюдениям, способствует субъективному улучшению состояния.

Для облегчения боли, если она беспокоит, применяют стандартные анальгетики и нейропатические анальгетики (прегабалин, дулоксетин, карбамазепин и др.) – по той же схеме, что и при других полинейропатиях. При мучительных судорогах (крампи) могут назначаться мышечные релаксанты или небольшие дозы хинина. Если у пациента имеется существенный тремор (как при синдроме Русси–Леви – варианте БШМТ с дрожанием), могут помочь бета-блокаторы. Важно отметить, что не следует использовать кортикостероиды, иммунодепрессанты или иммунотерапию при диагнозе БШМТ – в отличие от воспалительных невропатий, здесь они не только бесполезны, но и чреваты побочными эффектами.

Физиотерапия и лечебная физкультура – краеугольный камень поддерживающего лечения при болезни Шарко–Мари–Тута. По результатам исследований, регулярные курсы физических упражнений позволяют укреплять оставшиеся функционирующие мышечные волокна, стимулируют коллатеральную реиннервацию и улучшают координацию движений. Согласно данным российских исследований, комплекс ЛФК в сочетании с физиотерапевтическими процедурами приводит к увеличению силы мышц нижних конечностей и улучшению устойчивости при ходьбе у пациентов с БШМТ. Рекомендуются занятия, включающие как аэробные нагрузки (ходьба, велотренажёр – по переносимости), так и упражнения на растяжку и укрепление мышц. Полезны специальные упражнения для поддержки свода стопы, тренировки баланса (например, занятия на нестабильных платформах для профилактики падений). Важно, что нагрузки должны быть дозированными: чрезмерно интенсивные упражнения могут привести к переутомлению и травмам, поэтому программа реабилитации составляется индивидуально.

Из физиотерапевтических методов применяются электростимуляция нервов и мышц, магнитотерапия, гидротерапия (лечебные ванны), массаж конечностей. Эти методы улучшают кровообращение и трофику тканей, помогая сохранить подвижность. В специализированных центрах реабилитации обучение ходьбе со вспомогательными средствами, трудотерапия (тренировка навыков самообслуживания), подбор ортезов – все это позволяет пациентам максимально компенсировать имеющиеся нарушения.

Ортопедическая помощь. Большое значение имеет использование разнообразных ортезов и приспособлений. Самый распространённый – голеностопный ортез (так называемый AFO – ankle-foot orthosis), представляющий собой жёсткий или шарнирный фиксатор, удерживающий стопу под прямым углом и не дающий ей свисать при шаге. Ношение ортеза значительно облегчает ходьбу и предотвращает падения. Также применяются специальные стельки-супинаторы при высоком своде стопы, туторы на голеностоп для ночного ношения (предотвращают разворот стоп внутрь). При деформации кистей подбираются ортезы на запястья и пальцы, помогающие улучшить хват. В поздних стадиях могут потребоваться кресло-коляска, ортопедическая обувь.

Хирургическое лечение при БШМТ показано в случаях тяжёлых деформаций, которые затрудняют функцию или вызывают боль. Ортопеды выполняют операции на стопах: коррекция молоткообразных пальцев, остеотомия плюсневых костей для снижения свода стопы, удлинение ахиллова сухожилия при эквинусной контрактуре, артродез (фиксация) нестабильных суставов. Такие вмешательства могут существенно улучшить опору на стопу и упростить подбор обуви. Иногда требуется хирургическая стабилизация позвоночника при выраженном сколиозе. Оперативное лечение не влияет на саму невропатию, но устраняет вторичные осложнения и повышает качество жизни.

В последние годы активно ведется разработка новых методов лечения, направленных не только на облегчение симптомов, но и на влияние на молекулярные механизмы болезни (патогенетическая терапия). В частности, исследователи пробуют препараты, снижающие продукцию «лишнего» белка PMP22 при ШМТ1А. Одним из таких экспериментальных средств была высокая доза витамина C (аскорбиновой кислоты). Предполагалось, что витамин C, помимо антиоксидантного эффекта, способен уменьшать экспрессию PMP22. В доклинических испытаниях на моделях мышей с ШМТ1А действительно получены обнадёживающие результаты. Однако у людей терапия высокими дозами витамина C, к сожалению, не показала значимого улучшения по итогам крупных клинических исследований – эффект не превосходил плацебо. Тем не менее, данные этих исследований были важны для понимания заболевания и продолжения поиска лекарств.

Другой подход – комбинация из трёх веществ, получившая название PXT3003. Этот препарат включает низкие дозы баклофена, налтрексона и сорбитола; комбинация была подобрана экспериментально с целью понижения активности гена PMP22. В ранних испытаниях фаза II у пациентов с CMT1A PXT3003 показал некоторую эффективность: отмечалось улучшение скорости ходьбы и силы мышц в сравнении с плацебо. Однако первая крупная фаза III (2019 г.) не достигла статистической значимости по основным критериям эффективности, отчасти из-за неожиданно выраженного улучшения в контрольной группе плацебо. Тем не менее, анализ подгрупп и продолжение наблюдения дали надежду на пользу препарата, и в 2023 г. начато повторное исследование фазы III с оптимизированным дизайном. Возможно, в ближайшие годы PXT3003 станет первым одобренным лекарством при болезни Шарко–Мари–Тута 1А.

Параллельно изучаются и другие молекулы. К примеру, было обнаружено, что ингибитор белка HSP90 способен улучшать процесс миелинизации: эксперимент на мышах с генетической невропатией показал, что блокатор HSP90 (препарат NVP-AUY922) увеличивает образование миелина и защищает аксоны от дегенерации. Хотя это лишь доклиническая работа, она открывает путь к поиску лекарств, стабилизирующих шванновские клетки. Также исследуются гормональные влияния: известно, что гормон прогестерон повышает экспрессию PMP22, поэтому велись попытки применять антагонисты прогестерона (например, онопристон) для снижения PMP22 при ШМТ1А – однако эти исследования пока на ранних этапах.

Особое направление – генная терапия. Благодаря успехам генной инженерии, в перспективе возможно адресное исправление мутаций. В случае доминантных форм (как CMT1A) стратегия заключается в подавлении экспрессии мутантного гена или «лишней» копии. Уже создаются антисмысловые олигонуклеотиды – короткие фрагменты РНК, которые могут избирательно блокировать синтез определённого белка. Подобный подход успешно применяется при спинальной мышечной атрофии и других наследственных болезнях, и в отношении БШМТ ведутся эксперименты на культурах клеток. Для рецессивных форм, напротив, нужно доставить в организм «правильную» копию гена – здесь рассматриваются векторы на основе адено-ассоциированных вирусов (AAV) для доставки гена в нервную ткань. Такие методы уже демонстрируют эффективность на животных: например, для модели аксональной формы CMT2E (мутация NEFL) разработан экспериментальный вирусный вектор, несущий нормальный ген NEFL, который при введении мышам частично восстанавливает функцию периферических нервов. Пока генная терапия БШМТ находится в стадии доклинических исследований, но быстрый прогресс в этой области внушает оптимизм.

Таким образом, современное лечение болезни Шарко–Мари–Тута базируется на реабилитационных мероприятиях и симптоматической терапии, но на подходе первые патогенетические методы, которые в будущем позволят замедлить или остановить развитие заболевания.

Реабилитация при болезни Шарко

Реабилитация пациентов с БШМТ направлена на максимальное сохранение подвижности и самостоятельности в повседневной жизни. Ввиду хронического и прогрессирующего характера болезни, реабилитационные меры должны проводиться постоянно на протяжении жизни пациента, с регулярной коррекцией программы в соответствии с текущим состоянием.

Главными компонентами реабилитации являются лечебная физкультура, физиотерапия, ортопедическая коррекция и эрготерапия (трудотерапия). Уже вскоре после постановки диагноза пациенту рекомендуется начать занятия ЛФК под руководством инструктора ЛФК или реабилитолога. Лечебная физкультура включает упражнения для укрепления сохранившихся мышц: особенно важно тренировать проксимальные группы (бедра, ягодицы, спина), чтобы они компенсировали дистальную слабость. Используются дозированные силовые упражнения с небольшим отягощением, упражнения с собственным весом (например, приседания в пределах возможностей, поднятие на носки с поддержкой). Для улучшения координации и профилактики падений применяются балансировые тренировки, ходьба по линии, занятия на мягких матах. Полезны также аквагимнастика и плавание – в воде снижается нагрузка на мышцы, и пациенты могут выполнять движения большего объёма. Исследования показали, что правильно подобранная программа упражнений улучшает функциональные показатели и замедляет атрофию мышц при БШМТ.

Физиотерапевтические процедуры дополняют ЛФК. Широко применяются курсы массажа мышц ног и рук – массаж улучшает кровоснабжение тканей, уменьшает мышечные спазмы, поддерживает эластичность мышц. Эффективна электростимуляция парализованных мышц – с помощью импульсного тока вызываются сокращения, что может препятствовать полной атрофии и улучшать трофику. Применяются также парафиновые аппликации на кисти и стопы для уменьшения боли и спазмов, лечебные ванны (хвойные, с морской солью) для релаксации мускулатуры. В условиях санаториев доступны грязелечение, гидромассаж, контрастные ванночки для стимуляции кровотока. Физические методы лечения безопасны и могут проводиться повторными курсами несколько раз в год.

Эрготерапия – важный аспект реабилитации, особенно при выраженном вовлечении рук. Специалист-эрготерапевт обучает пациента приёмам, позволяющим компенсировать слабость кистей в быту: как застёгивать одежду приспособлениями, пользоваться столовыми приборами с утолщенными ручками, обуваться с помощью ложки для обуви и т.д. При необходимости подбираются специальные устройства: например, накладки на ручки вилок и ложек, пишущие приспособления, кнопочные телефоны с большими клавишами или голосовым набором. Цель – максимальная независимость в повседневных делах.

Психологическая поддержка и социальная реабилитация также имеют значение. Хроническое заболевание, особенно в молодом возрасте, может стать источником стресса, поэтому психолог обучает пациентов методам борьбы со стрессом, повышению самооценки, мотивации к продолжению активной жизни. Общение с другими людьми, имеющими БШМТ (например, в группах поддержки или онлайн-сообществах), помогает обменяться опытом и преодолеть чувство одиночества.

Раннее начало реабилитационных мероприятий позволяет отсрочить развитие осложнений. Как отмечают специалисты, при регулярной абилитации удаётся улучшить функциональное состояние больных с БШМТ и повысить их повседневную активность. Важно также обучение родственников навыкам помощи и уходу, особенно при тяжёлых стадиях.

Прогноз и профилактика

Прогноз при болезни Шарко–Мари–Тута относительно благоприятный в том смысле, что данное заболевание не влияет напрямую на продолжительность жизни. Пациенты, как правило, доживают до старости, сохраняя нормальные функции внутренних органов. Однако качество жизни может существенно снижаться из-за двигательных нарушений. Течение болезни хронически прогрессирующее, но темпы прогрессирования обычно медленные. Многие больные даже через десятилетия после начала симптомов сохраняют способность к самостоятельной ходьбе. При наиболее лёгких формах (например, некоторых случаях ШМТ2) клинические проявления могут оставаться умеренными и не приводить к серьёзной инвалидности: такие люди ведут практически нормальный образ жизни, с незначительными ограничениями (например, выбирают менее активную работу, но в быту самостоятельны). В то же время, при ранних и тяжёлых вариантах (например, синдром Дежерина–Сотта, некоторые рецессивные формы) уже к 20–30 годам пациент может утратить возможность ходить и обслуживать себя без помощи.

Важной особенностью является вариабельность прогноза: даже при одинаковом генотипе тяжесть течения может различаться. Поэтому прогноз в каждом случае определяется индивидуально. Тем не менее, в большинстве случаев болезнь Шарко–Мари–Тута приводит к той или иной степени утраты трудоспособности в зрелом возрасте. Больные часто вынуждены менять работу на более лёгкую, некоторые оформляют инвалидность (как правило, третьей или второй группы, в зависимости от нарушения функций ходьбы и рук).

Профилактика развития и прогрессирования БШМТ включает несколько аспектов. Поскольку заболевание генетическое, первичная профилактика заключается в генетическом консультировании семей. Лицам, у которых диагностирована БШМТ, рекомендуется перед планированием детей пройти консультацию генетика – определить тип наследования и риски для потомства. В некоторых случаях возможно проведение преимплантационной генетической диагностики (отбор эмбрионов без мутации при ЭКО) или пренатальной диагностики во время беременности, чтобы избежать рождения ребёнка с тяжёлой формой заболевания. Такие решения принимаются семьёй с учётом медицинских и этических аспектов.

Вторичная профилактика направлена на предотвращение осложнений и максимальное отсрочивание инвалидизации. Большое значение имеет раннее начало реабилитации – пока мышцы еще не сильно атрофированы, их поддержание упражнениями позволит дольше сохранить функцию. Регулярное ношение ортопедической обуви и ортезов может предотвратить формирование тяжёлых деформаций стоп и связанных с ними проблем. Рекомендуется избегать факторов, способных усугубить невропатию: токсинов (алкоголь в больших дозах, нейротоксичные лекарства), дефицита витаминов, повторяющихся травм нервов. Например, человеку с БШМТ не стоит выбирать работу, связанную с постоянной вибрацией или нагрузкой на определённые нервные стволы (как тяжелый ручной труд с инструментами) – это может вызвать локальное ухудшение из-за компрессии нервов. Также желательно поддерживать оптимальный вес и уровень физической активности, чтобы не создавать лишней нагрузки на ослабленные конечности.

Специфической профилактики развития БШМТ (в смысле предотвращения заболевания) не существует, так как оно генетически запрограммировано. Однако современная медицина старается выявлять такие болезни как можно раньше – в идеале ещё до появления симптомов (например, при известном семейном мутационном случае можно обследовать ребёнка). Ранняя диагностика позволяет своевременно начать поддерживающие меры и тем самым замедлить проявление болезни.

Перспективы исследований

В настоящее время болезнь Шарко–Мари–Тута находится в центре внимания генетиков и неврологов всего мира. Активно ведутся исследования, направленные на лучшее понимание патогенеза и создание принципиально новых методов терапии. Каждые несколько лет открываются новые генные мутации, пополняющие список причин БШМТ – это помогает разгадать биохимические пути, вовлечённые в работу периферических нервов. Например, сравнительно недавно были описаны мутации в гене TRAK1, нарушающие транспорт митохондрий в аксонах, что приводит к одному из подтипов аксональной невропатии. Подобные открытия расширяют представления о том, какие клеточные процессы могут быть уязвимы при нейропатиях.

Одним из приоритетных направлений является разработка генетических и молекулярных методов лечения. Как отмечалось, ведутся работы над антисмысловыми нуклеотидами для подавления PMP22 при CMT1A, и успехи терапии спинальной атрофии вдохновляют применять этот подход при БШМТ. Проводятся исследования по редактированию генома CRISPR/Cas9 – в экспериментальных моделях пытаются «вырезать» дополнительную копию гена PMP22 или исправить точечные мутации. Пока это очень сложная задача, особенно учитывая необходимость доставить генетический редактор в многочисленные периферические нервы взрослого человека. Тем не менее, в культуре клеток и на животных моделях эти методики постепенно совершенствуются.

Другой перспективный вектор – использование стволовых клеток для замены дефектных шванновских клеток на здоровые. Идея состоит в пересадке в нервы клеток, выращенных из стволовых, которые могли бы миелинизировать оголенные аксоны. Уже проведены опыты по трансплантации шванновских клеток мышам с наследственной невропатией – отчасти удалось улучшить миелинизацию. Также рассматривается возможность применения мезенхимальных стволовых клеток, выделенных из костного мозга или жировой ткани пациента, которые секретируют нейротрофические факторы и могут поддерживать регенерацию нервов. Хотя эти методы далеки от клинического применения, они дают альтернативный взгляд на терапию – не исправлять ген, а компенсировать его эффект путем клеточной терапии.

В ближайшей перспективе наиболее реальным путём является поиск медикаментозных средств, влияющих на проявления болезни. Идёт ряд клинических исследований различных препаратов: помимо уже упомянутого PXT3003, тестируются молекулы, активирующие сигнальные пути роста аксонов, уменьшающие стресс эндоплазматического ретикулума в клетках, модуляторы ионных каналов и т.д. Большую роль играют международные организации – например, Ассоциация Charcot-Marie-Tooth (США) и Европейская сеть исследований наследственных невропатий. Они координируют усилия учёных, финансируют разработки, создают регистры пациентов для участия в испытаниях. В России также растет интерес к проблеме БШМТ: проводятся научные работы, посвящённые клиническим случаям и новым генетическим находкам, внедряются современные методы диагностики.

Таким образом, перспективы исследований болезни Шарко–Мари–Тута внушают осторожный оптимизм. По мере развития генетики появляются шансы, что в будущем мы сможем не только замедлять, но и полностью останавливать прогрессию этой невропатии. Уже сегодня накопленные знания позволяют надеяться, что первые патогенетические препараты для лечения БШМТ будут доступны в ближайшее десятилетие. А пока ранняя диагностика, активная реабилитация и симптоматическая терапия остаются основой помощи пациентам, позволяя им вести максимально полноценную жизнь в ожидании прорывов науки.

Источники:

1. Дадали Е.Л., Угаров И.В., Шаркова И.В., Кириленко Н.Б. Проблемы классификации наследственных полинейропатий // Медицинская генетика. – 2003. – №5. – С. 194–200.

2. Иллариошкин С.Н., Дадали Е.Л., Федотов В.П. и др. Новая форма наследственной невропатии: болезнь Шарко–Мари–Тута типа 2F // Нервные болезни. – 2005. – №2. – С. 42–46.

3. Шнайдер Н.А., Гончарова С.И. Физиотерапия болезни Шарко–Мари–Тута // Нервно-мышечные болезни. – 2013. – №4. – С. 13–18.

4. Шнайдер Н.А., Гончарова С.И., Дзюба Д.П. Лечебная физкультура как компонент физической абилитации при болезни Шарко–Мари–Тута // Нервно-мышечные болезни. – 2014. – №4. – С. 32–40.

5. Гончарова С.И., Шнайдер Н.А. Наследственная невропатия Шарко–Мари–Тута: возможности нефармакологического лечения // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. – 2013. – №6. – С. 13–19.

6. Федорова В.С., Смочилин А.Г., Куляхтин А.И. и др. Болезнь Шарко–Мари–Тутса: описание двух клинических случаев заболевания у членов одной семьи (отца и дочери) // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. – 2020. – Т. 27, №2. – С. 63–71.

7. Шелоухова Л.А. Одна болезнь, сто генов, миллионы людей: как вылечить болезнь Шарко–Мари–Тута // Биомолекула. – 18.01.2021. (URL: biomolecula.ru/articles/odna-bolezn-sto-genov-milliony-liudei-kak-vylechit-bolezn-sharko-mari-tuta).

8. Mersiyanova I.V., Ismailov S.M., Polyakov A.V. et al. Screening for mutations in the peripheral myelin genes PMP22, MPZ and Cx32 (GJB1) in Russian Charcot–Marie–Tooth neuropathy patients // Human Mutation. – 2000. – Vol. 15, №4. – P. 340–347.

9. Pareyson D., Saveri P., Pisciotta C. New developments in Charcot–Marie–Tooth neuropathy and related diseases // Curr. Opin. Neurol. – 2017. – Vol. 30, №5. – P. 471–480.

10. Morena J., Gupta A., Hoyle J.C. Charcot–Marie–Tooth: From Molecules to Therapy // Int. J. Mol. Sci. – 2019. – Vol. 20, №14. – P. 3419.